肝衰竭的诊治指南

　　前 言

　　肝衰竭(liver failure或hepatic failure)是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。多年来，各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题不断探索，亟需制订一个统一的诊疗指南。为此，参照国内外的最新研究进展，提出了我国肝衰竭的诊治指南讨论稿，供大家讨论参考。

　　肝衰竭的定义和病因

　　一、肝衰竭的定义

　　肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。

　　二、肝衰竭的病因

　　引起肝衰竭的病因有多种。在我国，肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎(以乙型肝炎为主)，

　　表1 肝衰竭的病因

　　常见 少见或罕见

　　肝炎病毒 代谢异常

　　甲型、乙型、丙型、丁型、戊型 肝豆状核变性、糖代谢缺陷

　　非肝炎病毒 缺血缺氧

　　巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒等 休克、充血性心力衰竭、心肌梗塞等

　　药物及有毒物质 自身免疫性肝损害

　　异烟肼、利福平、醋氨酚等 肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤

　　酒精、四氯化碳、毒蕈等 先天性胆道闭锁

　　细菌及寄生虫 其他

　　严重细菌感染、血吸虫等 创伤、中暑、妊娠特发性脂肪肝等

　　其次是药物及有毒物质(包括药物、酒精及化学品等)。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的常见原因;酒精性肝损害是引起慢性肝衰竭的主要原因[1]。在儿童患者，遗传代谢性肝损害是引起肝衰竭的主要病因。肝衰竭的病因见表1。

　　肝衰竭的分类和诊断

　　三、肝衰竭的分类

　　根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度，可将肝衰竭分为急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，亚急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)。其中急性和亚急性肝衰竭是由于肝脏功能急剧减退导致以明显黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的综合征;慢性肝衰竭是由于肝细胞损害慢性进行性加重所致以腹水或其他门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的肝功能失代偿状态[2，3，4](见表2)。

　　在慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭，国外将其称为慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)，国内称之为慢性重型肝炎。对于慢加急性肝衰竭的归属问题，目前国内外学者尚有不同意见[5，6]，有些学者认为属于急性(亚急性)肝衰竭，也有学者认为应该归于慢性肝衰竭，还有认为应单独分为一类。究竟哪一种意见更为合理，尚有待于进一步讨论。

　　表2 肝衰竭的分类

　　命名 定义

　　急性肝衰竭 急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现

　　亚急性肝衰竭 起病较急，15日～24周出现肝衰竭的临床表现

　　慢性肝衰竭 在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退

　　四、肝衰竭的分期

　　根据患者临床表现的严重程度，可将肝衰竭分为早期、中期和晚期[7]。

　　(一)早期

　　1.极度乏力，并有明显厌食、频繁呕吐和顽固性腹胀等严重消化道症状;

　　2.黄疸进行性加深(血清总胆红素> 171μmol/L或每天上升≥17μmol/L);

　　3.有出血倾向，30%≤凝血酶原活动度(PTA)<40%;

　　4.未出现肝性脑病及明显腹水。

　　(二)中期

　　在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：

　　1.出现Ⅱ级或以下肝性脑病，和(或)明显腹水;

　　2.出血倾向明显，且20%≤PTA<30%。

　　(三)晚期

　　在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：

　　1.有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的水电解质紊乱等;

　　2.出现Ⅲ级或以上肝性脑病;

　　3.有严重出血倾向，PTA<20%。

　　五、肝衰竭的诊断

　　(一)临床诊断

　　肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床症状和辅助检查等综合分析而确定。

　　1.急性肝衰竭

　　急性起病，在两周内出现以下表现者。

　　(1)极度乏力，并有明显厌食、腹胀，频繁恶心、呕吐等严重消化道症状和(或)腹水;

　　(2)短期内黄疸进行性加深(血清总胆红素>171μmol/L或每日上升≥17μmol/L);

　　(3)出血倾向明显， PTA<40%，且排除其他原因;

　　(4)有不同程度的肝性脑病(A型)，见附录表3[8];

　　(5)肝脏进行性缩小。

　　2.亚急性肝衰竭

　　急性起病，在15日至24周出现以上急性肝衰竭的主要临床表现。

　　3.慢性肝衰竭

　　是指在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退。其主要诊断要点：(1)有腹水或其他门脉高压表现;(2)肝性脑病(C型);(3)血清总胆红素>51.3μmol/L, 白蛋白<30g/L;(4)有凝血功能障碍，PTA≤40%。

　　(二)辅助诊断

　　(1)总胆红素升高;(2) 白蛋白或前白蛋白明显下降;(3) AST/ALT比值>1;(4)血清胆碱酯酶活力显著降低;(5)PTA<40%;(6)支链氨基酸/芳香氨基酸比值(BCAA/AAA)显著下降;(7)血氨水平明显升高;(8)血内毒素水平升高;(9)影像学检查提示肝脏体积进行性缩小;(10)血胆固醇水平明显降低。

　　(三)组织病理学诊断

　　组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定上具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低，实施肝穿刺具有一定的风险，在临床工作中应该慎重对待。

　　肝衰竭的病理变化随病因不同而有所差异。由肝炎病毒引起者主要表现为肝组织弥漫性炎症坏死;药物引起者主要为肝脏中央带坏死。免疫抑制状态下发生肝衰竭的病理变化主要为汇管区周围纤维化，肝内胆汁淤积和肝细胞气球样变，大块或亚大块坏死性病变少见。目前，肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学表现之间还没有相对应的参照标准。鉴于在我国乙型肝炎病毒感染所致的肝衰竭最为常见，因此本指南以乙型肝炎病毒感染所致肝衰竭为例描述其病理表现[9]。

　　1.急性肝衰竭的主要病理特征

　　肝细胞呈一次性坏死，坏死面积≥肝实质的2/3;或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，窦壁网架不塌陷或少量非完全性塌陷。

　　2.亚急性肝衰竭的主要病理特征

　　肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积;残留肝细胞呈程度不等的再生，再生肝细胞团的周边部可见小胆管样增生和胆汁淤积。

　　3.慢性肝衰竭的主要病理特征

　　主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。

　　(四)肝衰竭诊断命名格式

　　肝衰竭是一种功能性诊断，不同于病因和疾病诊断。因此，诊断内容应包括病因诊断、疾病诊断和功能诊断，建议按照以下格式书写，例如：

　　1. 急性病毒性肝炎，甲型

　　急性肝衰竭(早期)

　　2.慢性病毒性肝炎，乙型

　　亚急性肝衰竭(中期)

　　3. 药物性肝炎

　　急性肝衰竭(晚期)

　　4.肝硬化，血吸虫性

　　慢性肝衰竭(晚期)

　　肝衰竭的治疗

　　六、内科综合治疗

　　目前，针对肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效的药物和手段，应强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症[10]。

　　(一)一般支持治疗

　　1.绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担;

　　2.加强病情监护;

　　3.高糖、低脂、适当蛋白饮食，进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1500千卡以上总热量;

　　4.适当补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症，并补充凝血因子;

　　5.注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒。

　　6.注意消毒隔离，预防医院感染发生。

　　(二)针对病因和发病机制的治疗

　　1.病因治疗

　　针对不同病因采取不同措施，例如药物性肝衰竭应停用致肝损害药物;对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，可早期酌情使用拉米夫定100mg/日[11]。

　　2. 免疫调节治疗

　　(1)肾上腺糖皮质激素

　　目前对于肾上腺糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议。对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，可酌情使用肾上腺糖皮质激素治疗[12，13]。

　　(2)胸腺素制剂

　　为调节肝衰竭患者机体的免疫功能，可使用胸腺素α1等免疫调节剂。

　　3. 控制肝细胞坏死，促进肝细胞再生

　　可选用促肝细胞生长素和前列腺素E1等药物。

　　4.其他治疗

　　应用肠道微生态调节剂，使用乳果糖或拉克替醇，酌情选用改善微循环药物，抗氧化剂如还原型谷胱甘肽和N-乙酰半胱胺酸(NAC)等治疗。

　　(三)并发症的防治

　　1.肝性脑病

　　(1)去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等;

　　(2)限制饮食中的蛋白摄入;

　　(3)应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，同时抑制肠道蛋白分解菌群，减少肠源性毒素吸收;

　　(4)视患者的血电解质和酸碱情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物;

　　(5)酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸+精氨酸混合制剂等纠正氨基酸失衡;

　　(6)人工肝支持治疗(参见本指南第七部分)。

　　2.脑水肿

　　(1)高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，肝肾综合征患者慎用;

　　(2)襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用;

　　(3)人工肝支持治疗(参见本指南第七部分)。

　　3.肝肾综合征

　　(1)大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续泵入;

　　(2)限制液体入量，控制在尿量+500~700 ml/24 h;

　　(3)肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容加特利加压素(terlipressin)等药物;

　　(4)液体负荷试验：对于疑有肾前性少尿的患者，应行快速补液试验，即在30 min内输入500-1,000 ml晶体液或300-500 ml胶体，同时根据患者反应性(血压升高和尿量增加)和耐受性(血管内容量负荷过多)来决定是否再次给予快速补液试验。

　　(5)人工肝支持治疗(参见本指南第七部分)。

　　4.感染

　　(1)肝衰竭患者容易合并感染的常见原因是机体免疫功能低下和肠道微生态失衡等;

　　(2)肝衰竭患者常见感染包括原发性腹膜炎、肺部感染和败血症等;

　　(3)感染的常见病原体为大肠杆菌、其他革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎球菌、厌氧菌等细菌以及白色念珠菌等真菌;

　　(4)一旦出现感染，应首先根据经验用药，选用强效抗生素或联合用药，同时加服微生态调节剂，及时进行病原体检测及药敏试验，并根据药敏结果调整用药。

　　5.出血

　　(1)门脉高压性出血

　　① 降低门脉压力，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素，或联合应用硝酸酯类药物;

　　② 用三腔管压迫止血;

　　③ 可行内镜硬化剂或套扎治疗止血;

　　④ 内科保守治疗无效时采用急诊外科手术。

　　(2)弥漫性血管内凝血

　　① 给予新鲜血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输血小板;

　　② 可选用低分子肝素或普通肝素;

　　③ 可应用氨甲环酸等抗纤溶药物。

　　七、人工肝治疗

　　(一)治疗机制和方法

　　人工肝的治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。

　　人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝方法是目前在临床广泛使用并证明是确实有效的方法，包括血浆置换(PE)、血液灌流(BP)、血液滤过(BF)、血液透析(BD)、连续性血液透析滤过(CHDF)、分子吸附再循环系统(MARS)、血浆滤过透析(PDF)、血浆胆红素吸附(PBA)等等。可根据病情选用上述方法单用或联合应用：肝衰竭伴有肝性脑病时，可选用PE联合BP;伴有肾功能衰竭时，选用CHDF联合PE或PDF;伴有高胆红素血症时，选用PBA联合PDF;伴有水电解质紊乱时，选用CHDF联合PE或MARS;有时同时予三种以上方法联合应用。

　　生物型与混合型人工肝不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能，临床应用尚在探索阶段。

　　(二)适应证

　　1.各种原因引起的肝衰竭早中期，凝血酶原活动度控制在20%～40%之间，血小板>50×109/L者为宜;晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重;

　　2.晚期肝病肝移植术前等待供体及肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。

　　(三)相对禁忌证

　　1.有严重活动性出血情况、出现弥漫性血管内凝血者;

　　2.对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者;

　　3.循环功能衰竭者;

　　4.心脑梗塞非稳定期者;

　　5.严重全身感染者;

　　6.妊娠晚期。

　　(四)并发症的防治

　　人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血和空气栓塞等。随着人工肝技术的发展，并发症发生率越来越低，一旦出现可根据情况给予相应处理[14,15]。

　　八、肝脏移植

　　随着肝脏移植外科技术、免疫抑制方案以及围手术期处理水平的日趋成熟，肝移植患者的术后存活率和生存质量不断提高。肝移植是目前治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段。肝移植有多种手术方式，本指南指的是人同种异体肝移植[16]。

　　(一)适应证

　　1.各种原因所致的中晚期肝衰竭;2.各种类型的终末期肝硬化;3.原发性肝脏恶性肿瘤(未发生肝外转移);4.难以切除的肝脏良性肿瘤;5.常规方法难以治愈的先天性肝胆系疾病及代谢障碍疾病等。

　　(二) 禁忌证

　　1.绝对禁忌证

　　(1)难以控制的全身性感染;(2)肝外有难以根治的恶性肿瘤;(3)难以戒除的酗酒或吸毒;(4)合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变;(5)难以控制的精神疾病。

　　2.相对禁忌证

　　(1)年龄大于65岁;(2)肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓;(3)合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病;(4)胆道感染所致的败血症;(5)获得性人类免疫缺陷综合症病毒感染;(6)门静脉血栓形成等解剖学异常。

　　(三)移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗

　　1. 乙型肝炎病毒再感染

　　乙型肝炎病毒再感染的预防方案是术前拉米夫定或阿德福韦等核苷类抗病毒药使用1个月以上，术中和术后高效价乙型肝炎免疫球蛋白与拉米夫定或阿德福韦等核苷类抗病毒药较长时间应用。

　　2.丙型肝炎病毒再感染

　　丙型肝炎病毒感染患者肝移植术后复发的几率很高，目前尚无有效的预防方法。移植后可给予α干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗，但疗效有限。

　　(中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝学组执笔)

　　参考文献

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　　12 李梦东，聂青和.糖皮质激素治疗重型肝炎的临床与实验研究.实用肝脏病杂志，2005，8：1-5.

　　13 斯崇文.加强对重型肝炎治疗的研究.感染病杂志，2003，1：4-6.

　　14 Lanjuan L, Qian Y, Jianrong H, et al. Severe hepatitis treated with an artificial liver support system . The international journal of Artificial Organs, 2001,24: 297-303.

　　15 中华医学会传染病与寄生虫分会肝衰竭与人工肝学组.人工肝支持系统技术和管理指南，中华内科杂志，2003，42：65-67.

　　16 夏穗生.临床肝脏移植新进展.中华器官移植，1999，20：199-200.

　　附录：

　　表3 世界胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议

　　分型 命名 亚型 亚组

　　A 急性肝衰竭相关肝性脑病

　　B 门体分流但无明显

　　肝脏疾病的肝性脑病

　　C 肝硬化和门脉高压 发作性 有诱因

　　或门体分流的肝性脑病 自发性

　　持续性 轻

　　重

　　轻微肝性脑病

　　注：A 代表急性(acute);B代表分流(bypass);C代表肝硬化(cirrhosis)

　　表4 肝功能Child-Pugh分级

　　异常程度的分数

　　指标 1 2 3

　　肝性脑病(级) 无 Ⅰ～Ⅱ Ⅲ～Ⅳ

　　腹水 无 轻度 中～重度

　　血胆红素(μmol/L) <34.2 34.2～51.3 >51.3

　　血白蛋白(g/L) ≥35 28～34 ≤28

　　血浆凝血酶原时间(s) ≤14 15～17 ≥18

　　注：A级5～6分;B级7～9分;C级10～15分