利尿剂应用超强攻略

　　作者：渡舟 来源：心血管时间

　　本文根据四川省人民医院心内科孔洪教授在第二十九届长城国际心脏病学会议(GW-ICC2018)上的分享进行整理。

　　心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，而利尿剂是急慢性心衰治疗的基石。

　　利尿剂应该为「抢先点治疗」

　　心衰充血大致可分为 3 个阶段

　　稳定期无体液过度潴留，患者一般状况可;

　　随后进入血流动力学充血而无心衰临床症状，这个时候其实是最佳的干预点，但临床上往往难以把控这个「启动点」，右心漂浮导管测量肺毛细血管楔压(PCWP)可用以评估患者是否存在血流动力学充血，缺点在于为有创操作;

　　最终患者状况急剧恶化需要紧急住院，称为临床充血阶段，这是我们目前评估和强化治疗的时间点，已是作为一种「补救」措施。

　　利尿剂应用技巧

　　1. 必要性

　　(1)《2016 年 ESC 急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南》提出急性心衰早期阶段治疗策略优化需基于临床症状进行评估，如是否存在充血和外周低灌注。利尿剂的使用几乎体现在 95% 的急性心衰患者身上，对于体液潴留患者，为首选用药，甚至对于收缩压<90 mmHg「湿冷」患者，在灌注矫正后仍可考虑使用利尿剂。

　　(2)ADHERE 研究也指出利尿剂是急性心衰最常用的静脉用药(89.4%)，远超正性肌力药(多巴酚丁胺 12.5%、多巴胺 10.5%、米力农 7.4%)及血管扩张剂(硝酸甘油 12.7%、奈西立肽 6.2%、硝普钠 1.1%)。

　　(3)《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014》推荐有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂(Ⅰ类，c 级)。

　　2. 如何选择利尿剂

　　襻利尿剂：作用于髓襻升支粗段 Na+-K+-2Cl- 同向转运系统，是多数心衰患者的首选药物，适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损(eGFR<30 ml/min·1.73m2)的患者，利尿的同时排钠排钾，是大多数急性心衰或心功能 Ⅲ～Ⅳ 期慢性心衰患者的优选利尿剂。

　　噻嗪类利尿剂：主要作用于远曲小管近端，Na+-Cl- 同向转运体抑制药，一般不作为一线用药，大多数时候用来治疗高血压或慢性心衰轻度水肿，肾功能中度损害(eGFR<30 ml/min·1.73m2)时，噻嗪类利尿剂失效。

　　保钾利尿剂：主要作用于集合管，代表药物为钠通道阻滞剂阿米洛利和氨苯喋啶，利尿效果很弱，临床已很少使用。而醛固酮受体拮抗剂(代表药物：螺内酯)最新指南已将其划为神经激素受体拮抗剂，心衰中应用的目的是「生物学治疗」，而不是作为利尿剂，也可以联合襻利尿剂，改善利尿剂抵抗，剂量不宜过大(一般 20 mg/天)。

　　排水利尿剂：精氨酸加压素 (AVP) V2 受体拮抗剂，选择性地与位于肾脏集合管血管面的 AVP V2 受体结合导致水通道蛋白 2(AQP2)从集合管顶端膜脱落，阻断水的重吸收，该类利尿剂以排水为主，水排出后，血浆渗透压增高，组织间液向血管内转移，这样既有利于消除器官组织水肿，也有助维持血管内的容量稳定。AVP 受体拮抗剂代表药物为托伐普坦，兼具利尿和神经激素受体拮抗作用，虽然也能排钠，但排水不依赖于排钠，目前推荐托伐普坦用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。可与襻利尿剂合用，有协同利尿效果。

　　3. 利尿剂应用中的关键技巧

　　(1)给药方式：大剂量静推 vs 持续静滴?

　　利尿剂是静脉推注还是持续输注在心血管领域备受关注，但目前仍无大样本、多中心、随机对照研究来指导用药、评估疗效及预后。

　　2010 年美国心脏病学会(ACC)年会发表了在 308 名急性心衰患者参与的利尿剂优化治疗评估(DOSE)研究(前瞻性随机对照双盲研究)结果显示，对严重心衰患者进行 24 h 连续静脉给药或 2 次/天静脉推注给药，结果表明两组的利尿效果一致，神经激活程度无明显差别，两种方法是等效的。

　　另外一项荟萃分析显示，与静脉推注相比，持续输注利尿剂可实现更大的尿排出量，更短的住院时间及更轻的肾功能损害，认为持续输注方式有利于利尿剂连续输送至肾小管、血液浓度均衡，减少利尿后反跳性钠潴留，维持稳定的利尿效应。

　　有研究比较在严重心衰患者中应用大剂量呋塞米(单次静推或 20% 总剂量静推后给予 8 h 连续静脉给药)的疗效和副作用，结果表明连续给药组利尿效果比单次静推组好，而且未发现有听力丧失的患者，而单次静推组发生 5 例听力丧失(5/20)。

　　ESCAPE 研究观察到急性心衰患者使用尿剂剂量一旦超过 300 mg/d，死亡率几乎呈线性增加。

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　　(2)给药剂量：官方推荐版——利尿剂治疗之始

　　2015 年欧洲《急性心力衰竭院前和院内管理指南》推荐：所有急性心衰患者均可考虑静脉呋塞米 20～40 mg 作为起始剂量;新发心力衰竭或未应用利尿剂维静持者，静脉呋塞米起始剂量 40 mg;持续性心力袁竭或口服利尿剂维持治疗，至少与口服剂量相当的呋塞米快速静注。

　　2014《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐：襻利尿剂适用于急性心衰伴肺循环和 (或) 体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者(Ⅰ类，b 级)。常用呋塞米，宜先静脉注射 20～40 mg，继以静脉滴注 5～40 mg/h，其总剂量在起初 6 h 不超过 80 mg，起初 24 h 不超过 160 mg，超大剂量不但不增加疗效，而且可能是有害的。亦可应用托拉塞米 10～20 mg 静脉注射。如果平时使用襻利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过长期每日所用剂。

　　2016《ESC 急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南》推荐利尿剂使用方法如下：新发急性心衰患者或未服用口服利尿剂的慢性、失代偿性心衰患者，推荐静脉注射呋塞米(或等效药物)，初始计量为 20～40 mg;慢性利尿剂治疗的患者，初始静脉注射剂量至少应与口服剂量相当(Ⅰ类，b 级);利尿剂采用间歇性静脉注射或连续输注给药，并根据患者的症状和临床状态调整用药剂量和维持时间(Ⅰ类，b 级)。

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　　(3)剂量调整：利尿剂调整之进阶篇

　　经验疗法

　　一般从小剂量开始，逐渐增加剂量直至尿量增加，体质量每天减轻 0.5～1.0 kg 为宜。一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。每天体质量的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。

　　根据容量负荷来估算利尿剂应用

　　患者下肢踝部水肿估计患者水潴留大约 2 Kg，以此类推，下肢浮肿由踝部至小腿(4 kg)，至膝关节(6 kg)，至大腿(8 kg)，如腹部及肝脾肿大、浆膜腔积液，再加 2 Kg。按此估计计算利尿剂应用每天的排水量。

　　举个例子: 某患者水肿至膝关节处，伴胸腔积液，估计水储留为 6+2 = 8 Kg 如要在住院计划三天内达到干体重，即 3 天内要排掉约 8000 ml 水，同时考虑入量 (按 1000 ml/天)，平均每天尿量应该在 8000+3000 = 11000/3≈3500～4000。

　　利尿的速度

　　应加以掌控，不能一味大剂量。推荐采用利尿剂阶梯疗法：将尿量控制在 3～5 L/天，维持现有利尿方案;尿量>5 L/天，利尿剂减量;尿量<3 L/天，调整利尿剂剂量。

　　具体如下：该阶梯疗法来源于 CARRESS-HF 试验，这种优化利尿剂治疗与超滤相比，超滤没有使患者获益，甚至可能造成损害。

　　第一阶梯：计划襻利尿剂 ≤ 80 mg/天，40 mg iv，5 mg/h 泵入;

　　第二阶段：襻利尿剂 81～160 mg/天，80 mg iv，10 mg/h 泵入，联合噻嗪类(美托拉宗 5 mg/天);

　　第三阶段：襻利尿剂 161～240 mg/天：80 mg iv，20 mg/h 泵入，美托拉宗 5 mg bid;

　　第四阶段：襻利尿剂>240 mg/天，80 mg iv，30 mg/h 泵入，美托拉宗 5 mg bid。24 h 后患者依然容量负荷过重，继续以上方案。

　　(4)安全性：安全性原则贯彻全程

　　DOSE 试验是目前评估利尿剂使用策略规模最大的试验之一，结果如下：

　　低剂量、高剂量组(其中低剂量相当于口服剂量、高剂量是低剂量的 2.5 倍)在主要终点事件，72 小时内肌酐水平无明显差异;

　　高剂量组出现肾功能损害的比例高于低剂量组;

　　值得注意的是，高剂量组发生不良事件并未因肾功能损害比例高而增多，反而更少，这说明高剂量组出现的肾功能损害并不会产生长期不利影响。

　　总而言之，高剂量利尿剂在减轻急性心衰患者充血方面优于低剂量组利尿剂，其产生的肾功能损害并未带来长期不利影响。

　　利尿剂抵抗处理

　　1. 定义

　　目前还没有公认的利尿剂抵抗的定义，在急性失代偿性心力衰竭 (ADHF)患者中，尽管利尿剂剂量递增但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为「利尿剂抵抗」。

　　也有将每日静脉呋塞米 ≥ 80 mg，但仍不能达到合适的尿量 (0.5～1.0 ml/kg/h) 即为利尿剂抵抗。

　　在诊断利尿剂抵抗之前，必须排除血容量不足。长期、大剂量应用利尿剂及限制水盐摄入会导致血容量不足，血容量不足是导致利尿剂效果差的重要原因。

　　2. 利尿剂抵抗的原因及防治策略

　　(1)利尿剂是「阈药物」，只有超过「阈剂量」才能达到治疗效果。因此，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加襻利尿剂剂量;

　　(2)制动现象：与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)有关;可以联合使用醛固酮受体拮抗剂;

　　(3)利尿反应减弱或消失：联合应用利尿剂，临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等)，即使在合并明显肾功能不全的患者，噻嗪类药物也有增强襻利尿剂利尿效果的作用，其联合应用具有协同效应;

　　(4)利尿后钠潴留或「反跳」：改变利尿剂应用方式，静脉推注襻利尿剂后持续静脉内给药或 1 日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法;

　　(5)同时使用非甾体类消炎药，非甾体类消炎药加重利尿剂抵抗;

　　(6)高盐饮食：髙盐饮食会加重利尿剂抵抗，建议限制钠摄入<2～4 g/d;

　　(7)低蛋白血症：襻利尿剂在体内需同白蛋白结合才能发挥生物学作用;纠正低血容量，静脉补充白蛋白联合使用利尿剂可改善利尿药的疗效和患者整体状况;

　　(8)肾功能受损：更换襻利尿剂，托拉塞米有 80% 通过肝脏代谢，所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性抗醛固酮作用，此外也可选用布美他尼。小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量。

　　(9)低钠血症：目前认为托伐普坦是治疗低钠血症的首选用药。

　　(10)单用利尿剂效果不佳的补充：对于应用利尿剂 48 h 仍持续少尿的患者，应根据血压情况加用不同的药物。SBP<90 mmHg，加用正性肌力药(如小剂量多巴胺)，临床应用局限于低收缩压和低灌注的患者。SBP>120 mmHg，加用血管扩张剂(如重组人脑利钠肽即奈西立肽)，可增加呋塞米的利尿作用。

　　心衰合并低钠血症者，怎么利尿?

　　临床上时常会碰到心衰水肿合并低钠血症让人比较头疼的患者，有研究显示低钠是心衰患者死亡的独立预测因子，那么对于这类患者该如何用药呢。

　　1. 先分清三种类型的低钠血症，然后再针对性治疗

　　2. 心衰所致低钠类型、病因及利尿剂应用

　　心衰所导致的低钠多属于慢性高容量性低钠血症，心衰发生以下病理生理过程：

　　心排量↓→血浆渗透压↑→压力感受器被激活→AVP(抗利尿激素 ADH)↑→水重吸收↑→水肿加重，高容量性低钠血症，此时使用 AVP 受体拮抗剂是一种合理选择。

　　2014《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐 AVP 受体拮抗剂(托伐普坦)用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。

　　建议起始剂量为 7.5～15.0 mg/d，老年患者起始 7.5 mg/d 更稳妥，疗效欠佳者逐渐加量至 30.0 mg/d。7.5 mg/d 托伐普坦排尿能力与 40 mg 静脉呋塞米相当。口渴和高钠血症是常见的不良反应，使用过程中注意监测血钠水平，避免血钠升高过快。

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　　杀手锏——利尿剂联用或血液超滤

　　对于急性心衰，可考虑对具有利尿作用的药物进行三联治疗：传统排钠利尿剂(如呋塞米)+新型利尿剂(托伐普坦)，然后根据患者的血压水平决定是用具有利尿作用的奈西立肽还是用正性肌力药物左西孟旦。

　　这几个药物彼此有互补作用，能够快速缓解心衰患者容量超负荷状态。有明显的容量超负荷且常规利尿剂治疗效果不佳的心衰患者，可以使出最后武器—血液超滤。

　　小结

　　心衰利尿剂应用技巧:

　　(1)方式: 使用大剂量利尿剂，持续静滴可能优于静推;

　　(2)剂量: 高剂量改善症状优于低剂量，但应注意血压变化及内环境的稳定;

　　(3)调整: 根据体质量及心功能调整，尽量保持患者干体重;

　　(4)合并低钠: 利尿剂联合托伐普坦;

　　(5)利尿剂抵抗: 不同机制利尿剂或与正性肌力药物、扩血管药物合用。

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