急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识(2009年版)

　　一、前言

　　一个世纪以前冠状动脉阻塞的临床表现即被发现，但直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因[1]。溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。自从1959年，链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病以来，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗。溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，而且使心肌梗死的病死率明显下降[2]。虽然，近年来经皮冠状动脉介入治疗(PCI)技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少，但是溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍然是再灌注治疗的重要方法。即使在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接PCI的比例相当。国际上多项注册研究显示，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但仍有接近40%的患者接受溶栓治疗[3-7]。此外，新型溶栓药物的研发大大提高了溶栓的开通率和安全性。

　　在中国进行的COMMIT(1999-2005年)研究显示，未计划行PCI、发病24h以内的STEMI患者，仅有约半数(54%)患者接受了溶栓治疗[8]。GRACE(2002-2003年)研究显示,大学附属医院登记的STEMI患者中，溶栓治疗仅占10%，PCI接近50%，但仍有超过30%患者没有再灌注治疗[5]。CREATE 研究(2001-2004年)中国资料显示,11.5%患者接受PCI治疗,溶栓治疗52.5%，未行再灌注治疗占37.6%。溶栓治疗的患者中绝大多数(90%)应用非选择性溶栓药物, 应用组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)者仅占2.7%[9]。

　　在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。临床实践中，各种原因导致的时间延迟大大降低了直接PCI的优势。近期在北京的调查显示， STEMI患者门-球囊扩张时间达到指南要求的比例仅有19%[10]。对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗(有经验的团队以及门-球囊扩张时间<90min)的患者，溶栓治疗仍然是较好的选择。国内STEMI救治的现状是，再灌注治疗比例仍然有很大的改善空间，大医院PCI治疗比例可达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的患者没有在有效的时间窗内得到有效再灌注治疗。应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国急性STEMI的再灌注治疗的比例和成功率。

　　二、溶栓药物及分类

　　血栓的主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶(纤溶酶)。纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。同时，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节该过程，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物，其发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。

　　1.非特异性纤溶酶原激活剂：常用的有链激酶和尿激酶。链激酶进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物而发挥纤溶活性，链激酶-纤溶酶原复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。链激酶为异种蛋白，可引起过敏反应和毒性反应，避免再次应用链激酶。尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜[11]。

　　2.特异性纤溶酶原激活剂：临床最常用的为人重组t-PA(rt-PA，阿替普酶)，系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、易操作、安全性高、无抗原性的特点(半衰期4～5min)。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对全身性纤溶活性影响较小，因此出血风险降低。目前，其他特异性纤溶酶原激活剂还包括基因工程改良天然溶栓药物及t-PA的衍生物，主要特点是纤维蛋白的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替奈普酶 (TNK-tPA)等。GUSTO 研究显示，rt-PA加速给药组开通冠状动脉优于链激酶，每治疗1000例患者减少10例死亡[12]。临床研究提示r-PA和TNK-tPA与t-PA加速给药疗效相似，但是给药方便，更适合院前溶栓。不同溶栓药物的比较见表1。

　　表1 不同溶栓药物主要特点的比较

　　注： a体重<60kg，剂量为30mg;每增加10kg，剂量增加5mg;直至体重>90kg，最大剂量为50mg;b不同临床试验种不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同

　　三、溶栓治疗

　　溶栓治疗的获益取决于开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，能挽救的心肌就越多。溶栓治疗越早越好，院内溶栓治疗应该在患者到达医院的30min内进行。如有条件可进行院前溶栓，但院前溶栓需要具备以下条件：(1)急救车上有内科医生;(2)良好的医疗急救系统，配备有传送心电图的设备，能够解读心电图的全天候一线医务人员;(3)有能负责远程的医疗指挥负责医生[13]。目前国内还均为医院内溶栓治疗。

　　1.溶栓的适应证：首先，患者应明确诊断为STEIMI，并符合下列情况：(1)STEMI症状出现12h内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2mV或肢体导联ST段抬高≥0.1mV或新出现(可能新出现)的左束支传导阻滞的患者;(2)STEMI症状出现12～24h内，而且仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，溶栓治疗不但无益，可能有害。

　　心源性休克患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或冠状动脉旁路移植术(CABG)，如无条件或明显延迟，则可给予溶栓治疗。右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓的疗效不确切，如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。

　　2.禁忌证和注意事项：溶栓前，应了解患者是否存在溶栓禁忌证[14]。STEMI患者如有发生致命性出血的风险应当选择PCI而非溶栓治疗。年龄>75岁的患者，建议首选PCI，如选择溶栓治疗，应慎重选择剂量并密切注意出血并发症。合并心源性休克的STEMI患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓疗效不确切，但如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。心肺复苏过程中进行溶栓可能无效[15]。

　　溶栓治疗的绝对禁忌证：(1)出血性卒中或原因不明的卒中;(2)6个月内的缺血性卒中;(3)中枢神经系统创伤或肿瘤;(4)近期(3周内)的严重创伤、手术、头部损伤;(5)近期(1个月)胃肠道出血;(6)主动脉夹层;(7)出血性疾病;(8)难以压迫的穿刺(内脏活检、腔室穿刺)。

　　溶栓治疗的相对禁忌证：(1)6个月内的短暂性脑缺血发作(TIA);(2)口服抗凝药物;(3)血压控制不良[收缩压≥180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或者舒张压≥110mmHg];(4)感染性心内膜炎;(5)活动性肝肾疾病;(6)心肺复苏无效。

　　3.溶栓与PCI的选择：STEMI患者再灌注治疗策略的选择是一个复杂的临床问题。原则上，无论采取何种再灌注策略，关键是尽量缩短心肌缺血时间，即从症状发作到开始再灌注治疗的时间。与溶栓比较，直接PCI能更有效开通梗死相关血管，严重出血并发症减少，应鼓励有条件、有经验并且能进行24h PCI的医院积极开展直接PCI。但是直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延误超过60～110min(与患者年龄、梗死部位及症状发作的时间有关)，PCI的优势消失。国际指南建议STEMI患者应该在首次医疗接触9min内进行球囊扩张[14，16]。总之，应该根据患者症状发作的时间、心肌梗死的危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略(图1)。

　　根据患者到达的首诊医院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的适应证及无禁忌证的STEMI患者，下列情况首选溶栓：(1)不具备24h急诊PCI治疗条件的医院;(2)不具备24h急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院;(3)具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊早(症状持续≤3h)，而且直接PCI明显延迟;(4)具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状持续 >3h，但就诊-球囊扩张与就诊-溶栓时间相差(PCI相关的延误)超过60min或就诊-球囊扩张时间超过90min。

　　四、常用溶栓药物的剂量和用法

　　STEMI患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊至静脉用药时间是30min内，规范的用药方法、剂量以及辅助抗栓治疗是获得最佳疗效的保证[16]。国内临床常用的为尿激酶和阿替普酶，瑞替普酶占一少部分。

　　1. 尿激酶：150万单位(2.2万单位/kg)溶于100ml注射用水，30～60min内静脉滴入。国内进行的最大规模的尿激酶注册研究显示，90 min冠状动脉造影证实血管开通率为72.6% 。该研究的方案为：静脉滴注尿激酶150 万单位 共30min(少数病例根据体重使用了100 万单位 与200 万单位 )，溶栓开始后12h, 皮下注射7500IU 肝素钙, 之后每12 小时皮下注射7500 IU 持续3～5d[17]。

　　2.阿替普酶：(1)90min加速给药法：首先静脉推注15mg，随后30min持续静脉滴注50mg，剩余的35mg于60min持续静脉滴注，最大剂量100mg。(2) 3h给药法：首先静脉推注10mg，随后1h持续静脉滴注50mg，剩余剂量按10mg/30min静脉滴注，至3h末滴完，最大剂量100mg。

　　TUCC研究比较了阿替普酶90min 50mg给药方法(8mg静脉推注，随后42mg静脉滴注)与尿激酶(150万单位)30min给药直接对照的小样本研究，结果显示阿替普酶组的再通率明显较高，但其TIMI血流达到Ⅲ级的比例仅有48%，逊于100mg研究中TIMI血流Ⅲ级的比例[18]。但目前没有阿替普酶50mg与100mg直接比较的前瞻性随机对照研究。

　　3. 链激酶：链激酶150万单位，30～60min静脉滴注。

　　4. 瑞替普酶：10MU瑞替普酶溶于5～10ml注射用水，静脉推注时间大于2min，30min后重复上述剂量。

　　五、疗效评估

　　溶栓开始后60～180min应当监测临床症状、心电图ST抬高程度及演变和心律的变化。冠状动脉造影TIMI Ⅱ或Ⅲ级血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”，但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功。临床常用的间接判定指标包括症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI。

　　1.溶栓治疗开始后60～90min 内ST段抬高至少降低50%(新指南推荐90min进行临床评价)。

　　2. 患者在溶栓治疗后2h内胸痛症状明显缓解，但症状不典型的患者很难判断。

　　3. 心肌损伤标志物的峰值前移，血清心肌型肌酸激酶同工酶酶峰提前到发病12～18h内，肌钙蛋白峰值提前到12h内。

　　4.溶栓治疗后2～3h内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室阻滞或束支阻滞突然改善或消失，下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。

　　六、溶栓的辅助治疗

　　抗血小板和抗凝药物能够提高溶栓的疗效。

　　1.抗血小板治疗：

　　(1)阿司匹林：所有STEMI患者，只要没有禁忌证，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期服用阿司匹林，75～160mg/d。阿司匹林过敏者，氯吡格雷替代。因胃肠道损伤不能耐受者，建议给予质子泵抑制剂(PPI)联合阿司匹林。

　　(2)ADP受体拮抗剂：目前常用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定粒细胞减少症和血小板减少症的发生率高于氯吡格雷，不作为首选药物。COMMIT-CCS2[8]和CLARITY-TIMI28[19]研究证实，药物溶栓治疗联合应用氯吡格雷和阿司匹林，优于单用阿司匹林。溶栓治疗的患者如没有明显出血危险，75岁以下的患者首剂300mg负荷，此后氯吡格雷75mg/d，至少14d，并考虑长期治疗1年。 75岁以上的患者使用负荷剂量。正在使用噻氯匹定或氯吡格雷并准备CABG的患者，应当暂停氯吡格雷至少5d，最好7d，紧急血运重建除外。

　　(3)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂与溶栓药物联合可提高疗效，但出血并发症增加。阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶联合使用进行再灌注治疗对前壁心肌梗死、年龄<75岁，没有出血危险因素的患者可能有益，可预防再梗死以及STEMI的并发症。但是临床研究显示，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂与溶栓联合没有降低病死率[21-22]。尤其对75岁以上的患者，因为出血风险明显增加，不建议药物溶栓与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂联合。

　　2.抗凝治疗：

　　(1)普通肝素(UFH)：应用特异性纤溶酶原激活剂(如阿替普酶、瑞替普酶)治疗时，普通肝素剂量：溶栓前给予冲击量60 U/kg(最大量 4000 U)，溶栓后给予每小时12 U/kg(最大量1000 U/h)，将活化部分凝血活酶时间(APTT)调整至50～70s，持续48h[25]。 应用非选择性溶栓药物(链激酶、尿激酶)治疗的高危患者(大面积或前壁心肌梗死、心房颤动、既往栓塞史或左室血栓)也可给予普通肝素皮下注射(溶栓12h后)。使用肝素期间应当每天监测血小板计数,避免肝素诱导的血小板减少症。一般持续用药48h或住院期间，最长8d，但延长使用UFH会增加肝素相关性血小板减少(HIT)的风险。

　　(2)低分子肝素：与普通肝素比较，低分子肝素用药方便，无需监测。EXTRAC-TIMI25研究为低分子肝素与多种溶栓药物(链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)联合应用提供了证据[23-24]。可以选择那屈肝素、达肝素和依诺肝素，剂量略有差异，根据患者的年龄、肾功能情况和出血危险调整剂量。例如，依诺肝素首先给予符合剂量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次;年龄 >75岁或肾功能不全的患者，不给负荷剂量依诺肝素减少剂量至0.75mg/kg，每天2次。严重肾功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,减量至1.0mg/kg，每天1次，或改用静脉普通肝素，监测APTT。

　　(3)Ⅹa抑制剂——磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，为间接Ⅹa因子抑制剂。无严重肾功能不全的患者[血肌酐水平<265.2μmol/L(3mg/dl)，肌酐清除率>30ml/min]，初始剂量2.5mg静脉注射，随后2.5mg,每天1次皮下注射，共8d或用药至出院。OASIS-6研究[26]显示，与普通肝素比较，磺达肝癸钠组患者死亡和再梗死的危险明显减少，同时严重出血发生率明显低于普通肝素。该研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73%的患者采用链激酶溶栓。结果显示30d主要终点磺达肝癸钠组低于对照(UFH或安慰剂)，严重出血危险明显下降。但是，对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势[26]。因此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险相对较高或以往有过HIT病史或怀疑HIT的患者首选磺达肝癸钠。

　　(4)直接凝血酶抑制剂：对发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者，不能使用普通肝素或低分子肝素，给予直接凝血酶抑制剂替代。HERO-2研究中使用比伐卢定(bivalirudin)代替肝素与链激酶合用。两段给药(0.25 mg/kg冲击量后，12h每小时静脉注射 0.5 mg/kg ，随后36h每小时0.25 mg/kg)，如果12h内APTT >75s应当减量[27]。国内目前有阿加曲班， 30～100μg/kg静脉推注，然后每分钟2～4μg/kg滴注72h，根据APTT调整剂量。

　　七、出血并发症及其处理

　　溶栓治疗的危险主要是出血，尤其是颅内出血(ICH)，发生率为0.9%～1.0%,致死率很高。预测危险因素包括：高龄、女性、低体重、脑血管疾病史，以及入院时血压升高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血危险的患者，溶栓过程中严密观察出血征象。轻微出血可对症处理。一旦患者在开始治疗后24h内出现神经系统状态变化，应怀疑ICH，并应积极采取措施：(1)停止溶栓、抗血小板和抗凝治疗;(2)立即进行影像学检查排除ICH;(3)请神经科和(或)神经外科和血液学专家会诊;根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物，一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供Ⅴ因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4h内可给予鱼精蛋白(1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素);如果出血时间异常，可输入6～8U的血小板。同时控制血压和血糖;使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力;考虑外科抽吸血肿治疗。

　　八、溶栓治疗后的PCI

　　溶栓治疗后是否进行PCI，需要判断溶栓疗效和临床情况(表2)。

　　1.不建议溶栓后立即进行PCI，即易化PCI：以ASSENT4研究[28]和FINESSE研究[29]为代表的一系列临床研究均发现，与直接PCI比较，易化PCI没有减少梗死面积或改善预后，但出血风险增加。但是在某些情况下可以应用半量溶栓药物易化的PCI，如高危(大面积心肌梗死或血流动力学和电不稳定)而出血风险低的患者，就诊医院不能进行直接PCI，且不能及时转运。

　　2.溶栓治疗失败者，应积极进行补救性PCI[30]：补救性PCI对高危患者有益，但仍有风险(表2)。

　　3.如果患者溶栓成功，且无禁忌证，建议进行血管造影：近期一些研究(CARESS/GRACIA/CAPITAL/SIAM-3)[31-34]结果显示，溶栓治疗后24h内进行常规PCI获益大于仅在溶栓失败后行PCI的患者，同时风险并未增加。因此，对于PCI明显延迟的患者，可以考虑在尽早溶栓治疗后，3～24h内进行血管造影，根据血管造影的结果结合患者的临床情况进一步决定后续的治疗[35]。低危患者(如症状缓解且ST段有所改善，局限于3个心电图导联的下壁梗死)不建议常规造影。

　　表2 溶栓后经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的适应证

　　九、再次溶栓治疗

　　如果有证据显示梗死相关血管持续闭塞或开通后再闭塞，如下降的ST段再次抬高等提示患者发生再梗死，应该血管造影并根据情况进行血运重建治疗或转运至可行PCI的医院。如不能迅速(症状发作后60min内)进行PCI，可考虑进行再次溶栓治疗，并选择无免疫原性的溶栓药物。

　　虽然PCI在冠心病治疗中应用越来越广泛，但是溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍然是减少STEMI患者病死率和改善预后的重要方法。选择恰当的适应证，减少出血并发症，在最短的时间内溶解血栓开通血管治疗仍然具有不可替代的价值。溶栓药物种类较多，应首选纤维蛋白特异性的溶栓药物。同时需要规范地进行辅助抗血小板和抗凝治疗，可大大提高血管开通率。在临床实践中应该根据具体情况恰当选择适应证，科学的进行溶栓治疗。

　　附：临床研究缩写

　　COMMIT-CCS2：氯吡格雷和美托洛尔在心肌梗死/中国心脏研究2(Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study)

　　GRACE：全球急性冠状动脉事件注册研究(The Global Registry of Acute Coronary Events)

　　CREATE：评价低分子肝素和代谢调节治疗急性心肌梗死的临床研究(Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction

　　Treatment Evaluation)

　　GUSTO-I：全球应用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉(Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries)

　　TIMI：心肌梗死溶栓试验(Thrombolysis In Myocardial Infarction)

　　ASSENT：评价新型治疗策略的安全性和有效性(Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy)

　　FINESSE：易化干预促进再灌注速度终止事件(Facilitated Interventions with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events)

　　CARESS：急性心肌梗死联合阿昔单抗瑞替普酶支架研究(Combined abciximab reteplase stent study in acute myocardial infarction)

　　GRACIA：Grupo de Análisis de la Cardiopatía Isquémica Aguda

　　CAPITAL：急性心肌梗死联合血管造影和药物干预与单纯溶栓治疗比较(Combined Angioplasty and Pharmacological Intervention Versus Thrombolysis Alone in Acute Myocardial Infarction)

　　SIAM-3：西南德国急性心肌梗死干预研究(The Southwest German Interventional Study in Acute Myocardial Infarction)

　　TUCC：TPA/尿激酶比较的中国研究(The TPA/Urokinase Comparisons in China)

　　CLARITY-TIMI28：氯吡格雷作为再灌注的辅助治疗/心肌梗死溶栓研究28(Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 28)

　　OASIS-6：缺血综合征策略评价的组织(Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6)

　　EXTRAC-TIMI25：依诺肝素与溶栓再灌注治疗急性心肌梗死/心肌梗死溶栓研究25(Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 25)

　　HERO-2：水蛭素类似物与早期再灌注或闭塞(Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion)