杨新春:慢性心衰患者能否应用钙拮抗剂？

医师报     2011-12-16 



北京朝阳医院  杨新春教授

 

    近20多年来，钙拮抗剂（CCB）被广泛用于高血压的治疗。随着大量的循证医学证据的积累，长效CCB在冠心病治疗领域的地位也越来越得到肯定。CCB降压效果显著，同时具有明显降低脑卒中发病率、缓解心肌缺血的优势，另外对缓解动脉粥样硬化、稳定内皮功能亦有一定作用。但是近年来随着不少相关临床试验的揭晓，有关CCB在慢性心力衰竭中的应用价值争议仍较大。本文从钙拮抗剂作用机制以及分析近年来临床研究的基础上，对CCB在治疗慢性心力衰竭的临床价值作出总结和建议。

 

    机制：抑制钙离子内流，减少胞内钙离子

 

    心力衰竭时，调节钙电流的蛋白分子物质及基因发生了极为复杂的变化。细胞膜上Na+/Ca2 + 交换泵水平和功能增加，而Na+ /K+-ATP 酶泵功能降低。与此同时，心力衰竭时动作电位时间延长，钙内流也延长，造成胞浆内钙浓度升高。胞内钙离子浓度升高，有损于心肌舒张功能及重构，促使心力衰竭进展。胞内游离钙离子浓度增加在左室肥厚中发挥重要作用，而左心室肥厚是心血管事件发生的独立危险因素。CCB抑制钙离子内流，减少细胞内钙离子浓度，扩张血管，降低心脏后负荷,使血液动力学改善，有利于逆转左室肥厚，但其逆转心肌肥厚的作用不仅归于此。事实上，在用CCB治疗高血压时，往往在血压尚未完全控制时已见心肌肥厚逆转。

 

    CCB可减少某些重要的内源性生长因子如血管紧张素Ⅱ、内皮素和儿茶酚胺等的释放和拮抗这些因子的促心肌肥厚作用。虽然CCB有负性肌力作用，在临床上，CCB治疗重症心脏病结果并不一致。

 

    证据：各种CCB用于慢性心力衰竭的优劣势

 

    硝苯地平

 

    开始应用硝苯地平时，体循环阻抗有下降，心排血量有所改善。长时间应用后，则显示负性肌力作用，使心力衰竭病情恶化，死亡率增加。有试验结果显示，在血液动力学改善的同时血浆神经内分泌激素指标均有升高。交感神经系统兴奋及所诱发肾素-血管紧张素系统活跃都直接损害心肌，使心力衰竭、左室功能恶化。

 

    Elkayam 等报道了硝苯地平与硝普钠在心衰治疗中疗效比较的临床试验结果。研究纳入11例扩张型或缺血性心肌病患者（NYHAⅢ～Ⅳ级），患者的左室射血分数（LVEF）为19%±7% 。结果显示，硝苯地平（20～40 mg/d）能降低体血管阻力、降低血压、肺嵌顿压及右房压，但心脏指数（CI）及LVEF 提高不及硝普钠( P分别为< 0.05和0.001) 。

 

    Elkayam 等又在31 例重症顽固性慢性心力衰竭（CHF）患者（年龄：20～78 岁，LVEF：17%±7% ）中观察了硝苯地平的疗效。缺血心肌病11 例，扩张性心肌病20 例。硝苯地平20～50 mg/d，服药后2 h测CI ，20 例患者的CI平均增加15 %（P<0.001），另外11例患者的CI 增加不及15 %甚至降低，35 %患者CI无改善。因此，硝苯地平应用于重症CHF要慎重。

 

    1990年，Elkayam 等开展的首个随机对照试验纳入28 例NYHAⅡ～Ⅲ级的CHF患者，在地高辛与利尿剂基础上硝苯地平与硝酸盐制剂的交叉试验。因硝苯地平增加CHF 的恶化率和再住院率，对LVEF 无改善，试验提前终止。另外，Elkayam 等还对15 例LVEF为8%～31%的患者进行硝苯地平（20～50 mg/d）与肼苯达嗪（5～30 mg 静脉滴注）的短时交叉试验。结果显示，两组的右房压和肺嵌顿压无差异。1 例使用硝苯地平的患者体循环阻抗未降低，后负荷加重，病情恶化。结果显示硝苯地平效果不如肼苯达嗪。

 

    SPRINT 试验入选2276例急性心肌梗死（AMI）患者，其中12%伴CHF，应用硝苯地平与安慰剂治疗1 年的心脏事件无差异（15% vs.12%）。SPRINT-Ⅱ试验入选1006 例AMI患者，应用硝苯地平60 mg/d，硝苯地平组死亡18.7 % ，尤其发病6 d内死亡占7.8 %（安慰剂组死亡15.6 % ，发病6日内死亡5.5 %）。研究者认为硝苯地平增加AMI 早期死亡率，继续使用未见效益而终止试验。但Okuda等开展的动物实验提示，对于收缩功能不全性心力衰竭，硝苯地平可增加坎地沙坦对心肌重构的改善作用。

 

    地尔硫草卓

 

    早期试验结果也表明，地尔硫对心力衰竭有改善作用，但无升高神经内分泌因素。MDPIT入选2466例心肌梗死患者，病程12～52 个月。安慰剂与地尔硫组的总死亡率相同，但地尔硫组的心脏事件下降11 % 。地尔硫（240 mg/ d）使肺充血或左室功能障碍患者的心脏事件增加21 %（P = 0.004）。地尔硫的优势是CHF 伴房颤时，控制心室率较地高辛安全有效。

 

    维拉帕米

 

    因具有负性肌力和对心脏传导有影响，维拉帕米在CHF的临床试验不多。Chew 等开展的研究纳入25例AMI患者（LVEF：20%～69%），维拉帕米0.145 mg/kg静滴。结果显示，患者LVEF呈轻中度下降，肺毛细血管压力升高，基础病情重者更为明显。该结果显示出了维拉帕米的负性肌力作用。

 

    DAVIT-Ⅱ入选1775 例心肌梗死患者，随即分入维拉帕米组（360 mg/d，878例）和安慰剂组（897例），随访18个月。结果显示，维拉帕米组与安慰剂组的总死亡率分别为11.1%和13.8%（P =0.11），总心脏事件发生率分别为18.0 %和21.6 %（P =0.03）。两组的无心力衰竭患者死亡率分别为7.7 %和11.8 %（P =0.02），心脏事件发生率分别为14.6%和19.7 %（P=0.01）；有心力衰竭患者死亡率分别为17.9%和17.5%（P=0.79），心脏事件发生率均为24.9%。在合并高血压的患者中，两组的心肌再梗死率分别为12.5%和19.8%（P=0.04），心脏事件发生率分别为21.8%和29.3% ( P = 0.07）。在DAVIT-Ⅲ试验中，维拉帕米组的心脏事件发生率为35 % ，维拉帕米+ 群多普利（Trandolapril ）组为14 % ( P = 0.015)。

 

    两个试验均显示，维拉帕米在已控制的CHF 中应用虽不出现明显的心功能恶化，但亦无益处。

 

    氨氯地平

 

    PRAISE试验入选1153 例伴重度心力衰竭的缺血性或非缺血性心脏病患者（NYHA Ⅲ～Ⅳ级，LVEF < 30 %），随机分入氨氯地平组与安慰剂组。氨氯地平由5 mg/d增至10 mg/d，随访6～33个月。主要研究终点为全因死亡。氨氯地平组与安慰剂组的致死性和非致死性事件的发生率分别为39%和42%（氨氯地平组减少9%，P=0.31)，总死亡率分别为33%和38%（氨氯地平组减少16%， P=0.07）。氨氯地平的疗效中等，这表明氨氯地平不影响心力衰竭病程，即使是重症患者也不增加死亡风险。

 

    PRAISE–Ⅱ试验入选1652例心力衰竭患者，中期随访30 个月，总死亡538 例。两组的死亡率无差异（33.7% vs. 31.5%，P=0.28）。结果与PRAISE试验一致，但未证实心脏事件的减少仅见于非缺血心脏病。两个PRAISE 试验进行的年代不同，后期试验中的监护条件优良，患者也合用了其他药物。氨氯地平是高效的抗高血压及心绞痛药，缓释制剂无诱发交感神经活性的作用，有较高生物利用率，未见药物相互作用，也未加重左室功能不全，对重症CHF仍较安全。氨氯地平对CHF的中性作用使心功能不全患者（包括NYHAⅢ～Ⅳ级）如伴发高血压或缺血性心脏病者可以使用。

 

    非洛地平

 

    V-HeFT-Ⅰ入选642例CHF患者，V-HeFT-Ⅱ入选804例CHF患者。与肼苯达嗪、安慰剂或依那普利比较，非洛地平虽能减少死亡率，升高LVEF，但效果不如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。V-HeFT-Ⅲ入选NYHA Ⅱ～Ⅲ级的CHF患者450例，平均LVEF为30%，在依那普利（10 mg，2 次/d）的基础上随机分为两组，一组服用负性肌力不强的缓释非洛地平（5 mg，2次/d ），一组服用安慰剂。结果显示，ACEI 基础上加用缓释非洛地平并不增加CHF 患者死亡率或住院率。

其他新型CCB 

 

    MACH-1研究评估了一种新型T型钙拮抗剂Mibefradil。结果提示，Mibefradil对中重度心衰的预后作用是中性的，但是在与抗心律失常药物合用时，增加死亡率。几项动物实验均提示，对于收缩功能不全的心力衰竭，新型二氢吡啶类如Benidipine和Azelnidipine可增加ACEI或ARB的心血管保护作用。

 

    Cheophas等开展的Meta分析显示，仅几项有关CCB的临床试验显示心力衰竭患者应用CCB后CI平均增加26.3%( P < 0.0001)； LVEF仅轻度上升（2.5 %，P < 0.001)，血浆去甲肾上腺素水平不增加，对死亡率的影响为中性。

 

    结语

 

    尽管PRAISE、PRAISE-2、V-HeFT-Ⅲ研究均显示，对于稳定的心力衰竭，氨氯地平、非洛地平的应用可能是安全的，但是这类药物没有ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或β受体阻滞剂所能提供的有益作用。目前也无临床研究显示其他CCB对心力衰竭的治疗有益，因此CCB不能作为心力衰竭治疗的常规药物，即使对于合并高血压或心绞痛的心力衰竭患者亦应尽量避免使用大多数CCB。

 

    但临床试验显示出长期应用氨氯地平和非洛地平的良好安全性，对生存率无不利影响，且长效CCB的降压作用显著，不影响糖代谢和脂质代谢，有保护血管内皮和抗动脉粥样硬化等降压以外的作用，长期应用能够显著减少心血管事件尤其是卒中发生，冠心病患者接受CCB治疗也有获益。

  

    同时，在高血压的联合药物治疗中，CCB几乎可以与各类抗高血压药联合使用而增强降压疗效。尤其新近ASCOT试验中BPLA亚组、CAFE亚组以及LLA亚组分析分别提示，基于氨氯地平的联合降压方案能显著降低冠状动脉和卒中事件发生率、对中心动脉压和血液动力学也有利，联合阿托伐他汀对预后的改善具有协同作用。

 

    在有选择的心力衰竭患者中，如标准治疗不能耐受，血压或心绞痛控制较差的情况下，或者有其他特别适应证情况，可以考虑选择氨氯地平或非洛地平与地高辛、利尿剂以及ACEI联合使用，但需谨慎。而其它大多数CCB，不论短效制剂、长效制剂、控释或缓释制剂，均不推荐用于慢性收缩性心力衰竭的治疗。