摘      要

    目的：探讨小剂量阿司匹林缓释片对高血压患者心脑血管事件一级预防的作用。
　　
    方法：由湖南省心脑血管病防治网络协作组组织其网络内的13家三甲和二甲医院参与完成前瞻性随机对照研究。2274例高血压患者被随机分为试验组和对照组，其中试验组1186例，在血压控制正常后给予塞宁（肠溶阿司匹林缓释片）50 mg/d～100 mg/d及常规降压治疗；对照组1088例，只给予常规降压治疗，观察患者心脑血管事件的发生情况。平均随访3.2年，最后2180例完成试验，其中试验组1151例，对照组1029例。
　　
    结果：试验组各事件的累积发病率为总事件3.6％、脑梗死2.1％、脑出血0.7％、心肌梗死0.2％、总死亡0.4％、因事件死亡0.2％，对照组分别为总事件5.2％、脑梗死3.6％、脑出血1.3％、心肌梗死0.9％、总死亡0.4％、因事件死亡0.3％。试验组和对照组相比，心肌梗死发病率降低，其相对危险度为0.204（0.044～0.943），具有统计学差异（P＜0.05）。而两组的心脑血管事件总发生率及脑梗死、脑出血、因事件死亡等终点事件比较没有统计学差异（P＞0.05）。其中试验组心脑血管事件发生率较对照组的相对危险度为0.701（0.469～1.048），发生脑梗死的相对危险度为0.815（0.470～1.412），发生脑出血的相对危险度为0.567（0.235～1.368），因心脑血管事件死亡的相对危险度为3.645（0.407～32.614）无相关性。
　　
    结论：高血压患者常规降压治疗的同时加用小剂量的阿司匹林缓释片可以显著降低心肌梗死的发生率，且未见增加脑出血的风险，可以起到一级预防的作用。
　　
    原发性高血压（essential hypertension，EH）为人类最常见的疾病之一，影响到全球数十亿人口^[1]，在我国高血压患者也已达1.6亿之多。高血压患者发生脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管事件的几率远远高于血压正常人群^[2]，因此，如何预防高血压人群心脑血管事件的发生成为研究的热点。在心血管疾病预防中阿司匹林的抗血小板作用具有重要的意义。目前阿司匹林在冠心病二级预防中的地位已经确立^[3]，但对目前完成的五个有关阿司匹林对心血管事件一级预防的大规模临床研究BMD（British Male Doctors’Trial）、PHS（Physicians’ Health Study）、TPT（Thrombosis Prevention Trial）、HOT（Hypertension Optimal Treatment Study）和PPP（Primary Prevention Project）的结果来看原发性高血压患者长期服用阿司匹林是否具有一级预防作用存在不同的看法^[4，5]。本研究拟通过给高血压病患者小剂量的阿司匹林缓释片（塞宁）来探讨其能否有效地降低心脑血管事件的发生率和病死率。

    对象与方法
　　
    1 研究组织和究对象
　　
    由湖南省医院管理协会牵头省心脑血管病防治网络协作组网络内的13家三甲和二甲医院于1998年8月～2001年8月，从相应社区选取符合本研究条件的高血压病患者随机分配到阿司匹林治疗组或对照组中。入选者入选标准：（1）均符合1993年WHO/ISH公布的高血压诊断标准，血压≥140/90mmHg；（2）年龄40～75岁；排除标准参见文献^[6]：（1）筛选时已有严重的心脑肾等脏器的功能不全，如严重的充血性心力衰竭、肾功能不全（血浆肌酐>442 mmol/L）；（2）筛选时脑卒中或心肌梗死病程不足半年；（3）高血压病患者（坐位）收缩压>230 mmHg或舒张压>130 mmHg；（4）风湿性心脏病、扩张性心肌病、主动脉夹层瘤、主动脉瓣关闭不全及持续性房颤；（5）合并恶性肿瘤、痴呆、造血系统疾病；（6）有消化道溃疡或消化道活动性出血者；（7）对非甾体类药物过敏者；（8）缺乏合作或流动性较大的患者。并排除合并冠心病患者。
 
    2 病例入选时调查
　　
    询问入选者的高血压病史以及是否吸烟、饮酒，进行全面体查和心电图检查。抽取10mL空腹静脉血，采用全自动生物化学分析仪测定以下指标：（1）血常规；（2）血生物化学指标，如肌酐、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、出凝血时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、肝功能。
　　
    3 随机分组和治疗方案
　　
    各协作单位将入选患者按随机表随机分配到阿司匹林试验组和对照组。试验组在血压控制在140/90 mmHg以下后，加用塞宁（肠溶阿司匹林缓释片，由哈尔滨格拉雷药业有限公司提供）50 mg/d，如能耐受1月后增量至100 mg/d^[7]并继续给予降压治疗；对照组仅给予常规降压治疗，不能服用任何抗血小板聚集药物。降压药推荐寿比山2.5 mg/d，半月后血压未降至正常或是出现不良反应可改用或加用其他降压药。
　　
    4 随访时间、观察指标及事件登记
　　
    每个月测量坐位血压一次，同时记录心率、心律、服药情况及不良事件。试验终止时间为2002年8月31日，所有完成试验的患者均进行了血常规、血压、心电图等指标的复查。
　　
    试验过程中发生下列事件必须登记：（1）非致死性并发症：脑出血、脑梗死、短暂性脑缺血发作（TIA）。心肌梗死只作登记，而不作为治疗终止的指标。（2）死亡；如因脑卒中、心力衰竭、心肌梗死等死亡者，均按统一的死亡登记表登记，并报送协作中心以备鉴定小组确认。（3）非并发症登记：a.不良反应登记；b.因病情需要，停用阿司匹林缓释片者；c.由于患非心脑血管疾病或非致命性疾病（如肿瘤），医生决定终止治疗；d.失访，指在某个协作单位终止随访前1年内没有任何病历记录者，但仍应根据最终了解到的其健康情况纳入分析。总失访率不得超过20％。

    5 质量控制
　　
    本试验共有省内13家医院参加。各协作单位主要科研人员由协作中心集中培训，培训内容包括研究对象的筛选、随机分组的方法、治疗组的治疗指导，观察表的填写和终点事件的初步审定。各协作单位执行统一的试验方案，使用统一的表格；观察表由主管医生填写，协作小组负责人审核，协作中心专人复核。所有心脑血管事件由协作中心组织专家再评估，心脑血管事件诊断标准参照文献^[8，9]。死亡病例要求尽可能有CT、MRI或是心电图等客观依据。
　　
    6 数据统计
　　
    全部资料经协作中心专家审核后，由专人输入电脑建立数据库，由统计学专家用SPSS 10.0软件包进行数据统计分析，采用了t检验及χ2检验组间差异，Cox模型用于计算相对危险度（relative risk，RR）及其95％可信区间（95％ confidence interval，95％ CI）。数值用均数±标准差（X±s）表示，以P<0.05表示差异有显著性。
 
    结果
　　
    1 一般资料分析
　　
    本研究时间为期4年，随访时间的中位数为3.2年（12～48个月），共入选患者2274名，平均年龄60.27±8.40岁，入选试验组的有1186例，对照组有1088例。共2180例完成了试验，试验组为1151例，对照组为1029例，失访率为4.1％。两组患者入选时的基本临床资料比较见表1（Table 1），其年龄、性别、高血压病程、入选时的血压水平、吸烟和饮酒人数均无显著差异，具有可比性。


　　
    2 两组心脑血管事件发生情况和相对危险度分析
　　
    两组发生致死性和非致死性心脑血管事件发生的比较及相对危险度见表2（table 2）。表2显示试验组心肌梗死发生率较对照组低，其相对危险度为0.204（0.044～0.943）差异具有统计学意义（P<0.05）。而试验组与对照组相比，总事件数发生率及脑梗死、脑出血的发生率均有降低，相对危险度分别为0.701（0.469～1.048）、0.815（0.470～1.412）、0.567（0.235～1.368），但差异没有统计学意义（P>0.05）。


　　
    3 不良反应
　　
    研究中还发现服用阿司匹林缓释片不良反应较轻微，总计有29例（2.52％），其中上消化道出血8例（0.7％），其它部位出血16例（1.40％）：具体为皮肤出血点5例（0.43％），牙龈出血8例（0.7％），鼻出血2例（0.17％），球结膜出血1例（0.08％）。此外还有血小板减少3例（0.23％），胃胀2例（0.26％）。

    讨论
　　
    对已有一项或多项危险因素，但尚未罹患心脑血管疾病者，预防首次心脑血管事件的发生，称为心脑血管事件一级预防，其是减少全球心脑血管疾病负担的关键。原发性高血压患者是心脑血管疾病的高危人群，其发生脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管事件的机率远远高于血压正常人群^[2]。因此，对高血压病患者进行心脑血管事件的一级预防尤为重要。阿司匹林是目前研究较多的预防心脑血管事件药物。　
   
    阿司匹林的应用已有百余年历史，但直至20世纪60年代后期，阿司匹林抑制血小板聚集的特性才被发现，这一特性在心脑血管疾病的预防中具有重要意义。现有观点认为炎症反应在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起重要作用，而动脉粥样硬化在冠心病和脑卒中的发病机理中起重要作用，阿司匹林可以减轻急性期的炎症反应，从而改善粥样硬化，对心脏血管都有一定的保护作用^[10]。
　　
    本研究探讨了中国人群中高血压病患者服用阿司匹林缓释片对预防心脑血管事件发生率的影响。结果表明在血压降至的基础上，高血压病患者服用小剂量的阿司匹林缓释片后，其心肌梗死发生率有明显下降，这与有关文献报道相一致^[11－13]。由于阿司匹林和高血压都有可能导致脑出血的危险增加，因此，过去高血压被认为是阿司匹林应用的禁忌证^[13]。而本研究发现，血压降至正常的高血压病患者长期服用小剂量阿司匹林，脑出血发生率并未见升高提示阿司匹林用于高血压病患者心血管事件一级预防是安全、有效地。本研究还发现长期服用小剂量的阿司匹林并未能降低发生脑梗死风险，这与HOT研究相一致^[14]结果一致。Serebrauny等^[15]对31个使用阿司匹林的随机安慰剂对照实验数据进行meta分析得出的结论认为阿司匹林的抗血小板作用是非剂量依赖性的，从0.03 g/d到1.3 g/d均可，但其副作用却表现出剂量依赖性。而本研究也证实了在中国人群中50 mg/d已可以获得明显的预防效果，且不良反应较小，服用较安全。
　　
    阿司匹林是预防高危人群心脑血管事件最重要的药物之一，但在临床上的应用远远不足，本研究结果提示在服用降压药物将血压降至正常的基础上，若无阿司匹林禁忌证，长期加用小剂量阿司匹林（≤100 mg/d），可减少心肌梗死的发生危险性，且未见增加脑出血的风险。

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来源：中国动脉粥样硬化网 http://www.sinoas.com/websitearticle/websitearticle08/200708/29119.html